De NYPD rechercheurs Christopher Danson en P.K. Highsmith (Dwayne Johnson en Samuel L. Jackson) zijn de stoerste en meest geliefde agenten van New York City. Zij nemen geen tatoeages, men neemt tatoeages van hen. Een aantal bureaus verder zitten de rechercheurs Allen Gamble (Will Ferrell) en Terry Hoitz (Mark Wahlberg). Je kent ze misschien van foto's waarop Danson en Highsmith staan, maar dan op de achtergrond, onscherp en met hun ogen dicht. Zij zijn geen helden, zij zijn "The Other Guys". Maar elke agent krijgt op een gegeven moment zijn of haar kans. Zo ook Gamble en Hoitz. Ze stuiten op een op het eerste gezicht onschuldige zaak die geen enkele andere rechercheur wil hebben, maar die weleens het grootste misdrijf van New York zou kunnen worden. Het is de kans van hun leven, maar beschikken zij wel over de juiste capaciteiten?
