Opgroeien gaat niet zonder vallen en opstaan, en dat geldt ook voor Riley. Wanneer haar vader een nieuwe baan krijgt in San Francisco, moet ze haar leventje in het Midden-Westen van Amerika achter zich laten. Riley laat zich, net als iedereen, leiden door haar emoties: Plezier, Angst, Woede, Afkeer en Verdriet. De emoties wonen in het Hoofdkwartier, de commandoruimte in Riley's hoofd, waar ze haar van advies voorzien bij de dagelijkse dingen. Riley en haar emoties hebben moeite om zich aan te passen aan het nieuwe leven in San Francisco, wat leidt tot opschudding in het Hoofdkwartier. Hoewel Plezier, Riley's belangrijkste emotie, haar best doet om alles positief te houden, ruziën de emoties over hoe ze het beste kunnen omgaan met een nieuwe stad, een nieuw huis en een nieuwe school.