Leonard Shelby (Guy Pearce) draagt dure Europese kostuums, rijdt met het laatste Jaguar-model maar woont in goedkope anonieme motels waar hij alles met hopen cash geld betaalt. Hoewel hij eruit ziet als een succesvolle zakenman, heeft hij maar één doel voor ogen: op zoek gaan naar de man die zijn vrouw verkracht en vermoord heeft en hem zwaar laten boeten voor zijn daden. Aangezien de politie weinig geloof hecht aan zijn verhaal, begint hij eigenhandig aan een alles overheersende zoektocht naar gerechtigheid. Er is echter één probleem: Leonard lijdt aan een zeldzame ongeneeslijke vorm van geheugenverlies. Hij kan zich nog wel alle 'details' herinneren van net voor het 'ongeval', maar niet wat er zich de voorbije vijftien minuten afspeelde. Met behulp van kaartjes, post-its, polaroid-foto's en tattoos tracht hij zijn leven in tijd en ruimte te plaatsen. Ook de hulp van zijn ontmoetingen kunnen daarbij helpen, hoewel hij niet zeker is van hun goede bedoelingen. Hoe langer we kijken, hoe minder we te weten komen en hoe meer vragen er gesteld worden. Misschien is Leonard heroïsche zoektocht louter een symptoom van geestesziekte of een voorbode van de obsessieve gevolgen van een psychopaat...