De serie draait om het sterrenschip USS Voyager NCC-74656 (kortweg Voyager). In de pilotaflevering wordt dit nieuwe sterrenschip op haar eerste missie gestuurd: een vermist schip, bestuurd door Maquis terroristen opsporen. Om dit te doen neemt kapitein Kathryn Janeway Tom Paris, een voormalig lid van Starfleet, mee uit de gevangenis. Aan de hand van onderzoeksgegevens probeert de Voyager de reis van de Maquis te achterhalen. Echter, enkele momenten nadat Voyager de Badlands in is getrokken komt er een energiegolf op het schip af. Dit blijkt een transportstraal te zijn van een oud wezen genaamd Caretaker (verzorger). Hierdoor wordt Voyager naar het Deltakwadrant getransporteerd, 70.000 lichtjaar van de Aarde.
Beide schepen zitten nu vast in het Deltakwadrant en worden vrijwel meteen aangevallen door Kazon-plunderaars. Zij zitten achter de apparatuur van de Caretaker aan. In een wanhopige poging de Kazon te verslaan vraagt Chakotay aan Voyager om zijn bemanning van boord te stralen. Zelf zet hij zijn schip op een ramkoers met het Kazonschip en laat hij zichzelf op het laatste moment opstralen. Omdat Janeway vreest dat de Kazon de technologie van de Caretaker in handen zullen krijgen en daardoor de machtsbalans verstoord zal worden, geeft ze het bevel de apparatuur van de Caretaker te vernietigen.
Nu de apparatuur vernietigd is kan Voyager en haar bemanning niet meer terugkeren naar het Alfakwadrant op de manier waarop zij naar het Deltakwadrant werden gehaald. In plaats daarvan zal het schip er op de conventionele manier heen moeten vliegen. Maar zelfs wanneer zij de kortste weg zouden nemen en met maximale snelheid zouden reizen, zou Voyager daar 70 jaar over doen. De Voyager- en Maquiscrew moeten samenwerken om te proberen thuis te komen, en proberen om een manier te vinden die hen in kortere tijd dan 70 jaar thuis zal brengen. De crew pikt al snel twee inwoners van het Deltakwadrant op: Neelix en zijn vriendin Kes. Neelix zal de gids zijn van de Voyager gedurende het merendeel van de reis.
