Amerikanen komen naar de Big Easy om te feesten, maar de misdrijven krijgen vaak een dodelijke wending. En daar is de elite eenheid van NCIS: New Orleans in gespecialiseerd. Dwayne Cassius "King" Pride (Scott Bakula) staat aan de leiding van het team dat zaken moet oplossen die een bedreiging vormen voor de Amerikaanse veiligheid of zaken met militair personeel. Hij heeft zelf een team samengesteld bestaande uit voormalige rechercheur Christoper Lasalle (Lucas Black), de zeer toegewijde Meredith Brody (Zoe McLellan) en hun nieuwste rekruut voormalig ATF agent Sonja Percy (Shalita Grant). Terwijl zij onderzoek doen in het veld wordt al het bewijs op het hoofdkantoor onderzocht door de excentrieke forensisch wetenschapper Sebastian Lund (Rob Kerkovich), de onstuitbare hacker Patton Plame (Daryl "Chill" Mitchell) en lijkschouwer Loretta Wade (CCH Pounder). Van drones van de zwarte markt tot dodelijke nieuwe drugs en een dodelijke huisvredebreuk....
In een stad, die ramp na ramp overleeft, is er een elite-team die toegewijd is om de kusten wat veiliger te maken. Dwayne Cassius "King" Pride (Scott Bakula) kent elke hoek van de Crescent City uit zijn dagen als plaatsvervanger. Nu is zijn missie veel gevaarlijker en moet hij zijn elite-team leiden door verschillende misdrijven die zelfs een bedreiging vormen voor de nationale veiligheid. De rechterhand van Pride, Christopher Lasalle (Lucas Black) houdt erg veel van zijn stad, net zoals de rest. Nieuwkomer Meredith Brody (Zoe McLellan) toont haar kwaliteiten in onderhandelingen met de misdadigers. De excentrieke, forensische wetenschapper Sebastian Lund (Rob Kerkovich) is een expert in bewijsmateriaal terwijl medische examinator Loretta Wade (CCH Pounder) haar intelligentie en ervaring gebruikt om de geheimen van de doden te ontrafelen. Samen zijn ze een ijzersterk team en kunnen ze iedere misdrijf aan.
