In hun eindeloze zoektocht om de wereld te redden, hebben Sam (Jared Padalecki) en Dean (Jensen Ackles) samen met de engel Castiel (Mischa Collins) goden, demonen, mythische wezens en monsters getrotseerd. In een onheilspellende eindstrijd namen ze het op tegen niemand minder dan God zelf. Dit doet Hem besluiten hun wereld voorgoed te vernietigen. In de laatste 20 afleveringen van dit seizoen komt er een eind aan de lange, zware roadtrip die Sam en Dean hebben afgelegd, nadat ze hun hele leven hebben gewijd aan het beschermen van mensen tegen allerlei kwaadaardige wezens. Met andere woorden… the family business.