Selene is een vampier die met haar clan al jaren onder de mensheid leeft. Haar taak als Death Dealer neemt ze uiterst serieus en haar doel is om uiteindelijk hun grootste vijand, de Lycans, uit te roeien. Een strijd die al eeuwen duurt, maar welke door de tussenkomst van een mens een mysterieuze wending zal krijgen...
Anno 1202. De twee zonen van de onsterfelijke Alexander Corvinus (Derek Jacobi) zijn in een strijd om de macht verwikkeld. Marcus (Tony Curran) is gebeten door een vleermuis, William (Brian Steele) door een wolf, en de eeuwenoude vete tussen vampiers en lycans is hiermee geboren. Ondanks het feit dat niets of niemand de woede van de lycans kan temperen wil Marcus uit medelijden zijn broer sparen, maar de vampierenleider Viktor (Bill Nighy) speelt zijn rang uit, en William wordt, ver van zijn broer verwijderd, voor eeuwig gevangen gezet.
Selene ontsnapt en komt erachter dat ze twaalf jaar lang gevangen heeft gezeten en dat de mensen weten dat de Vampieren en Lycans bestaan. De mensen hebben de oorlog verklaard aan beide onsterfelijke soorten.
Selene moet de aanvallen zien af te weren van zowel de clan van Lycan als de factie die haar verraden heeft. Met haar bondgenoten David en zijn vader Thomas moet ze de eeuwige oorlog tussen Lycan en vampieren zien te stoppen. Zelfs als dat betekent dat ze hiervoor het ultieme offer moet brengen.
