Het is 2006. Een poging om het Witte Huis te hacken wordt ontdekt, en Leon S. Kennedy krijgt de opdracht om dit incident te onderzoeken. Hij komt in dit onderzoek erachter dat het Witte Huis het doelwit is van een mysterieuze aanval, waarbij zombies betrokken zijn. Ook leert hij Claire Redfield kennen, die de opdracht heeft een vreemde tekening, gevonden tijdens de bouw van een welzijnscentrum en gemaakt door het kind van een vluchteling, te onderzoeken.
Chris Redfield staat aan het hoofd van de "BSAA", een speciale eenheid. Samen met zijn team begeeft hij zich naar een landhuis, waar het krioelt van de zombies. De zombies zijn geïnfecteerd met een nieuw type zombievirus. Hij loopt er Glenn Arias tegen het lijf, een criminele handelaar. Glenn wordt gezocht door Interpol. Wanneer er in het landhuis plotsklaps een explosie plaatsvindt, weet Glenn te ontsnappen. Dr. Rebecca Chambers, die als adviseur voor de "BSAA" werkt, schiet Redfield ten hulp. Zij begint het met ontwikkelen van een medicijn tegen het virus. Ondertussen gaat Redfield samen met agent Leon S. Kennedy op zoek naar Arias.
Leon S. Kennedy, een Amerikaanse geheim agent, glipt de 'Oost Slavische Republiek' binnen om geruchten te verifiëren dat Bio-Organische Wapens (BOWs) worden gebruikt tijdens de lopende burgeroorlog in dat land. De Verenigde Staten en Rusland willen gezamenlijk het land binnenvallen om een einde te maken aan de oorlog, en de Amerikaanse overheid beveelt Leon om het land onmiddellijk te verlaten. Hij wil echter de waarheid achterhalen en negeert de bevelen. Hij begeeft zich naar het oorlogsgebied om een einde te maken aan de tragedies veroorzaakt door de BOWs.
Het is ondertussen alweer enige jaren geleden dat de Umbrella Corporation het zogenaamde T-virus ontwikkelde. Het virus doodt het organisme als deze door een besmet iemand wordt gebeten en verandert degene in moordende zombies. Een variatie van dit virus verandert besmette organismes zelfs in gruwelijke monsters. Het ging echter mis toen het virus losbrak in Raccoon City en bijna de gehele bevolking besmette. Een van de weinige overlevende was Claire Redfield, die van een reis op het vliegveld van Harvardville aankomt. Ze valt met haar neus in de boter, want op het vliegveld is net een demonstratie aan de gang tegen "Wiipharma". Men verwijt dit bedrijf o.a. de uitbraak van het T-virus in India. Wat de woedende menigte en Claire niet weten is dat dit bio-terroristische aanslagen zijn en dat Wiipharma juist werkt aan een vaccinatie tegen het virus. Dan wordt ook het vliegveld ineens overstelpt met moordlustige zombies en begint de nachtmerrie voor Claire opnieuw. Samen met een corrupte senator, een klein meisje en een secretaresse zitten ze als ratten in de val. Gelukkig komt de redding in de vorm van speciaal agent Leon Kennedy en twee S.R.T.-agenten. Maar de dreiging blijkt groter als een chanteur het T-virus wereldwijd probeert te verspreiden en het antiserum wil vernietigen. Aan Claire en Leon de taak om dit te voorkomen...
