Om verder te leven in anonimiteit heeft John Rambo (Sylvester Stallone) zich na zijn laatste missie teruggetrokken op een ranch in Texas. Hij leidt een rustig leven, tot de dag dat de kleindochter van een goede vriendin wordt ontvoerd door mensenhandelaren. Vastbesloten haar te redden vertrekt John naar Mexico, waar hij belandt in de heftige wereld van de sekshandel en zich genoodzaakt voelt om opnieuw naar zijn wapens te grijpen. Dat zet vanzelfsprekend kwaad bloed bij het Mexicaanse kartel, dat vanaf dat moment op niets anders zint dan wraak. John zal al zijn vaardigheden uit het verleden moeten gebruiken om dit gewelddadige kat-en-muisspel te overleven.