Tien jaar in de toekomst bestaat de in Europa gebaseerde militaire elite eenheid genaamd Global Integrated Operating Entity, dat bekend staat als G.I. Joe. G.I. Joe is bewapend met de coolste hightech gadgets en wapens, zoals een spectaculair versneller- en camouflagepak. G.I. JOE vormt de laatste verdedigingslinie tegen hen die kwaad willen. Nu moet G.I. Joe het opnemen tegen de kwaadaardige organisatie COBRA, onder leiding van de beruchte Schotse wapenhandelaar Destro McCullen (Christopher Eccleston). Het elite G.I. Joe team gaat met hun futuristische spionage en militaire apparatuur de strijd aan met de corrupte Destro en de steeds gevaarlijker wordende organisatie COBRA die een NANO-technologie dreigt te gebruiken om de wereld in totale chaos te brengen. Het elite G.I. Joe team reist daarom in een enerverende achtervolging van COBRA de hele wereld over: van de Egyptische woestijn naar de straten van Parijs, tot de poolkappen waar het moet voorkomen dat COBRA de wereld zal domineren...