Ben Gates (Nicolas Cage) weet al vanaf jonge leeftijd dat de vrijmetselaars honderden jaren terug een enorme schat hebben vergaard, maar dat deze te groot is voor één persoon (zelfs voor een koning) en dat de leden van de groep daarom de schat begraven heeft.
Zijn over-over-grootvader heeft dit gehoord van één van de ondertekenaars van de Onafhankelijkheidsverklaring van de VS. Deze was op sterven na dood en wilde het geheim doorgeven. Maar het enige wat hij door wist te geven dat er onder Charlotte gezocht moet worden. Zijn opa (Christopher Plummer) en vader (Jon Voight) hebben heel wat uren en jaren besteed aan het zoeken van de schat maar hebben steeds niets gevonden.
Ben is vanaf zijn jeugd besmet met het schatzoek-virus en staat nu op het punt om met een expeditie in een zeer koud en bevroren deel van de wereld de Charlotte te vinden. De Charlotte blijkt een schip en ze vinden een aanwijzing. Die aanwijzing zegt (na veel onbegrijpelijk geredeneer) dat er op de achterkant van de Onafhankelijkheidsverklaring een kaart moet staan.
Ian Howe (Sean Bean), die de expeditie financiert ziet maar één mogelijkheid. De onafhankelijkheidsverklaring lenen. Maar die ligt veilig in het museum en dat staat Ben tegen. Ben kent de volhardendheid van Ian en hij gaat de autoriteiten inlichten. Maar niemand, ook de FBI niet, gelooft de gekke familie Gates. En trouwens, niemand kan de zwaar beveiligde Onafhankelijkheidsverklaring stelen! Ben gaat zelfs nog langs bij de conservator van het museum waar de verklaring ligt. Hij legt Abigail Chase (Diane Kruger) uit dat iemand de verklaring wil stelen. Ook zij verklaard hem voor gek.
Ben besluit dat er maar één oplossing is om de verklaring veilig te stellen. Hij moet de verklaring dan maar zelf stelen. Zijn hulpje Riley staat wat vreemd te kijken, Ben is echter vastberaden. Tijdens een speciaal gala moet deze diefstal gebeuren, maar ook Ian is op dit plan gekomen. Toch is Ben hem net voor. Vlak nadat Ben de verklaring heeft gestolen loopt Abigail hem tegen het lijf en vermoed wat hij gedaan heeft. Als Ian achter Ben aangaat om de verklaring te pakken te krijgen wordt Abigail meegesleurd in het avontuur.
De race om de clou's is begonnen. Staat er werkelijk iets op de achterkant van de verklaring en waar lijdt dit dan allemaal naar toe. Bestaat die schat en zo ja, zullen ze hem dan ook werkelijk vinden? Moeilijk want Ben, Riley en Abigail worden niet alleen door Ian op de hielen gezeten maar ook door de FBI die nu wel inziet dat Ben's waarschuwing geen loze was.

2004