Actie, spanning, lekkere stewardessen, slangen en Samuel L. Jackson op 10km hoogte, dit is een vlucht die je niet wil missen! US Marshal Neville Flynn (Samuel L. Jackson) begeleidt een kroongetuige tijdens zijn vlucht naar Los Angeles. De gewetenloze maffiabaas waartegen hij moet getuigen laat dit uiteraard niet zomaar gebeuren. Hij laat 450 giftige slangen los in datzelfde vliegtuig. Zodra Neville dit op 10 km hoogte ontdekt breekt de hel los. Kan hij de dodelijke reptielen uitschakelen voordat het hele vliegtuig naar beneden komt?