Kapitein Jack Sparrow (Johnny Depp) komt opnieuw terecht in een web van bovennatuurlijke krachten, wanneer hij erachter komt dat hij een bloed schuld heeft lopen bij de legendarische Davey Jones, kapitein van het spookachtige schip Flying Dutchman. De tijd dringt, en Jack moet een manier vinden om zijn schuld af te lossen, voordat hij voor eeuwig zal moeten boeten in het hiernamaals. Alsof dat allemaal nog niet genoeg was, verstoren zijn problemen de trouwplannen van Will Turner (Orlando Bloom) en Elizabeth Swann (Keira Knightley). Zo worden de twee opnieuw gedwongen Jack te vergezellen op een van zijn ongelukkige avonturen.