De halfgod Perseus (Sam Worthington) moet lijdzaam toezien hoe de god van de onderwereld, Hades (Ralph Fiennes), zijn familie uitmoordt. De goden willen hiermee de mensheid straffen voor z'n afvalligheid, want hun onsterfelijkheid is recht evenredig met de graad van devotie van de mensen. Hades kan Zeus (Liam Neeson) ervan overtuigen om wraak te nemen op het koninkrijk Argos, dat verordonneerd heeft dat er niet meer tot de goden van de Olympus gebeden mag worden, en dat een gigantisch beeld van Zeus heeft laten instorten. Als de burgers binnen tien dagen hun prinses Andromeda (Alexa Davalos) niet offeren aan het zeemonster Kraken, dan zal Hades de Kraken de stad laten vernietigen. Perseus is mogelijk de laatste redding: heksen hebben hem verteld dat de enige manier om de Kraken te verslaan de tussenkomst van de Gorgoon Medusa is, omdat zij met haar blik iedereen in steen kan veranderen. De tocht naar en de strijd tegen Medusa zijn echter alles behalve een simpele onderneming. Hades heeft bovendien een oude vijand tegenover Perseus gezet: zijn stiefvader, de voormalige koning Acrisius, die wegens de moord op zijn dochter door de goden veranderd is in het monsterlijke wezen Calibos.
