Nadat zijn vrouw en dochter zijn vermoord ontwaakt John (Scott Adkins uit The Expendables 2) uit een coma. Achtervolgd door herinneringen aan de brute slachtpartij, zweert hij wraak. De enige aanwijzing: de vingerafdrukken van Luc Devereaux (Jean-Claude Van Damme) die op de plaats van de moorden werden gevonden. Maar nog voor John op zoek kan naar de daders, wordt hij aangevallen door een niet te stoppen moordmachine. John slaat op de vlucht en komt vervolgens op het spoor van een leger genetisch gemanipuleerde soldaten die onder leiding staan van Andrew Scott (Dolph Lundgren). Terwijl hij dichter in de buurt komt van Scott en Devereaux, doet John een schokkende ontdekkingâ¦
Terroristen dreigen met bommen de nucleaire reactor van Chernobyl op te blazen, wat duizenden levens zou kunnen kosten. Om dit tegen te houden wordt er een team soldaten op af gestuurd, maar die staan voor een grote verrassing: een nieuwe, dodelijkere UniSol in de vorm Andrei Arlovski. De enige die de terroristen nu nog kan tegenhouden is Luc Deveraux (Jean-Claude van Damme), een Universal Soldier van het eerste uur. Deze moordmachine gaat het goed af, totdat hij tegenover een verrassing komt te staan. Het blijkt dat er in het geheim nog een UniSol bij is gehaald en deze keer is het een bekende van Deveraux, namelijk Andrew Scott (Dolph Lundgren). Nu zal Luc alles op alles moeten zetten om niet alleen twee van de dodelijkste soldaten ooit te stoppen, maar ook nog de bommen te ontmantelen!
Een aantal jaren geleden is een selecte groep mannen opgeleid tot UniSols. Van die groep is alleen Luc Deveraux nog in leven. Hij is tegenwoordig werkzaam voor de regering als technisch expert en moet het Universal Soldier trainingsprogramma verbeteren. Wanneer S.E.T.H., het aansturingsprogramma van de UniSols, op hol slaat komt de nieuwe elite groep soldaten in gevaar. De enige die S.E.T.H. kan uitschakelen is Luc, alleen verkeert hij in groter gevaar dan de rest...
Luc Deveraux en Veronica Roberts zijn na de laatste krachtmeting met Masur, waarbij Luc's broer het leven verloor, op de vlucht voor het brein achter de UniSols, Mentor, en raken verzeild in Toronto. Luc wil zijn broer wreken, maar dit wordt hem moeilijk gemaakt. De wetenschapper, Dr. Walker biedt Mentor namelijk de mogelijkheid om alle UniSols genetisch te manipuleren en te programmeren met één doel: Luc en Veronica doden.
De weerzinwekkende Mentor bezit de macht om gesneuvelde soldaten weer tot leven te wekken. Deze 'universal soldiers' zaaien overal dood en verderf. Luc Deveraux, zelf een UniSol, bindt de strijd aan met Mentor en krijgt daarbij de hulp van de aantrekkelijke journaliste Veronica Roberts. Het gemanipuleerde brein van Deveraux luistert echter, tegen zijn wil, nog steeds naar de commando's van Mentor. Veronica moet in haar ééntje het bestaan van deze levende doden in de media zien te brengen, maar krijgt plots hulp uit onverwachte hoek...
