Lawrence Talbot (Benicio Del Toro) wordt na de verdwijning van zijn broer door diens verloofde Gwen (Emily Blunt) gevraagd hem op te sporen. Talbot keert voor het eerst sinds de dood van zijn moeder terug naar zijn ouderlijk huis, waar hij wordt herenigd met zijn vader (Anthony Hopkins). Wanneer hij zijn broers verdwijning onderzoekt hoort hij van een eeuwenoude vloek waardoor mensen, wanneer de maan vol is, in weerwolven veranderen. Om deze vloek te verbreken moet hij de wolven in het bos van Blackmoor vermoorden. Tijdens zijn jacht komt hij er achter dat ook hij dierlijke instincten bezit.
