De serie draait om de familie Duncan, die zich nog steeds moet aanpassen aan de geboorte van het vierde kind, Charlie Duncan (Mia Talerico). Wanneer haar ouders Amy (Leigh-Allyn Baker), een verpleegster, en Bob (Eric Allan Kramer), een verdelger, weer aan het werk moeten, vragen ze aan hun 3 kinderen, PJ (Jason Dolley), Teddy (Bridgit Mendler), Gabe (Bradley Steven Perry), om te helpen met het opvoeden van hun zusje. Tegelijkertijd proberen Teddy, PJ en Gabe om te gaan met school en hun typische sociale leven. De gebeurtenissen van elke dag worden door Teddy gebruikt voor een video-dagboek, dat ze maakt voor haar jongere zusje. Teddy hoopt dat de video's nuttig advies geven als Charlie is opgegroeid en Teddy het huis uit is. Aan het einde van elke aflevering zegt zij: "Good Luck Charlie". Om chaos de voorkomen hangt bij de familie Duncan een schoolbord op de koelkastdeur, dat altijd wat zegt over de familie. Elke aflevering staat er iets anders op het bord. Drie jaar later wordt hun broertje Toby (vanaf derde seizoen) geboren. (vanaf seizoen 4 wordt Logan Moreau als Toby pas genoemd op titelrol)
