John Constantine (Keanu Reeves) kan al van kinds af aan dingen zien die anderen niet zien. Zo ziet hij Engelen en Demonen op aarde. Maar naar gelang hij ouder wordt, ziet hij deze vloek als erg lastig en zijn leven neemt een andere wending aan als hij zelfmoord pleegt. Als goed Katholiek mag je je eigen leven niet nemen en daarom kom je in de hel, het domein van Satan. 
Maar Constantine komt terug uit de hel en ziet zich genoodzaakt om zijn gave te gebruiken. Aangezien God en Satan een weddenschap en een pact hebben gesloten is het aan Constantine om te zorgen dat er een bepaald evenwicht blijft met evenveel bastaard Engelen en Demonen op aarde.
Dus wordt hij bij de meest vreemde zaken geroepen en moet hij regelmatig een exorcisme uitvoeren. Maar de gebeurtenissen lijken te verergeren en daar maakt Constantine zich nu zorgen over.   
Constantine komt in contact met Angela (Rachel Weisz). Zij is politieagente en heeft net haar zus verloren. Hoewel de behandelaars van haar zus, die in een psychiatrische inrichting zat, beweren dat ze zelfmoord heeft gepleegd, denkt Angela dat ze vermoord is. Namelijk dat ze onder invloed van iemand noodgedwongen moest springen. Ze vraagt Constantine om hulp.
Deze waarschuwt haar dat ze dingen zal gaan zien niet prettig zal zijn. Omdat zij, net als haar zus vroeger ook dingen heeft gezien, net als wat Constantine zag, is ze bereidt alles te doorstaan. Echter dat het zo heftig zou worden kon ze niet weten. Want de weddenschap tussen God en Satan neemt steeds grotere vormen aan als de Spear Of Deatiny (de speer waarmee Jezus aan het kruis gestoken is) ergens opgedoken blijkt te zijn. Degene die de speer in handen heeft, heeft de absolute macht. En de zoon van Satan schijnt niet tevreden te zijn met zijn rol in de hel van zijn vader en wil een eigen heldimensie. Die kan hij creëren als hij door een sterk medium of door een andere ziener zich naar de aarde kan werken en de speer in handen kan krijgen. Hij kiest daarvoor Angela uit.
Het lukt Constantine om door middel van exorcisme deze zoon van Satan uit te drijven en hij neemt een drastisch besluit. De enige manier om Satan te spreken is terugkeren naar de hel.....